Тирозинемия

Тирозинемия

Тирозинемия — редкое наследственное заболевание из группы нарушений обмена аминокислот, возникающее из-за недостатка ферментов, необходимых для биохимических превращений тирозина. Патология проявляется тяжелым поражением печени, нарушением свертываемости крови, неврологическими осложнениями и задержкой развития. Диагностика включает специфические биохимические анализы, генетические тесты, инструментальную визуализацию (УЗИ брюшной полости, рентген костей, радиоизотопное сканирование печени). Для лечения тирозинемии используется препарат нититинон, назначается диета с пониженным содержанием тирозина, а по показаниям проводится трансплантация печени.

    Общие сведения

    Тирозинемия, впервые описанная британским врачом Маргарет Бабер в 1956 году, относится к орфанным заболеваниям. Распространенность болезни I типа составляет 1 случай на 100–120 тыс. Новорожденных, II типа — 1: 250 000, III типа встречается 1 раз на миллион населения. Половых различий между пациентами не обнаружено. Актуальность проблемы в педиатрической практике заключается в том, что тирозинемия не имеет патогномоничных симптомов, часто протекает под разными «масками», что затрудняет диагностику и своевременный подбор лечения.

    Тирозинемия

    Тирозинемия

    Причины

    Тирозинемия — аутосомно-рецессивное наследственное заболевание. Это вызвано мутациями в генах, кодирующих некоторые ферменты, участвующие в биохимических превращениях аминокислот. В современной генетике выделяют 3 варианта генетических дефектов, которые сопровождаются нарушением метаболизма тирозина. К ним относятся следующие:

    • Мутация FAN. Изменяется структура белка, кодирующего фермент фумарилацетоацетазу, необходимый на завершающей стадии превращения тирозина. В этом случае развивается тирозинемия 1 типа.
    • Мутация ТАТ. Прекращается образование фермента тирозинаминотрансферазы, участвующего в первой стадии биохимической реакции. Патология гена вызывает тирозинемию II типа (синдром Ричнера-Ханхарда).
    • Мутация PHD. Снижается продукция фермента гидроксифенилпируватдиоксигеназы, который катализирует вторую фазу превращения аминокислот. Этот генетический дефект вызывает тирозинемию 3 типа.

    Патогенез

    Метаболизм тирозина в организме человека представляет собой сложный каскад биохимических реакций, в результате которых из аминокислоты впоследствии образуются гомотентизиновая кислота, малеилацетат, фумарилацетоацетат. Обычно этот процесс заканчивается разложением вещества на фумарат и ацетоацетат. При тирозинемии нарушается несколько стадий превращения, в результате чего накапливаются токсичные метаболиты сукцинилацетона, сукцинилацетоацетат.

    Вещества относятся к категории митохондриальных токсинов: они прерывают цикл трикарбоновой кислоты в митохондриях и снижают выработку энергии. Они также накапливаются в паренхиме печени, приводя к функциональной недостаточности органа, поражают почки и миокард и нарушают образование эритроцитов. Сукцинилацетон обладает мощным нейротоксическим действием, вызывая клиническую картину, похожую на порфирию.

    Симптомы тирозинемии

    Тирозинемия I типа

    Около 75% случаев тирозинемии I типа возникает у детей в течение первых 2-7 месяцев жизни и носит острый характер. Заболевание проявляется лихорадкой, желудочно-кишечными расстройствами (рвота, диарея, отказ от еды), обезвоживанием и медленным набором веса. Длительная желтуха считается типичным признаком патологии, впоследствии увеличения и асимметрии живота из-за гепатомегалии. У некоторых малышей есть специфический «капустный» запах кожи.

    Остальные 25% случаев заболевания находятся в хронической форме, которая возникает после 1 года жизни, часто проявляясь у подростков. Для него характерны деформации скелета, поражение печени, усугубляющееся приемом белковой пищи. Обычно дети страдают гиперчувствительностью кожи, парестезиями, затяжными запорами из-за паралитической кишечной непроходимости — все эти симптомы указывают на неврологический криз.

    Тирозинемия II типа

    Тирозинемия типа II характеризуется поражениями кожи и глаз, которые возникают в первый год жизни ребенка. Дерматологические нарушения включают болезненные бляшки на ладонях и подошвах стоп, язвенные дефекты и очаги гиперкератоза. Наблюдаются светобоязнь, слезотечение, кератит. Впоследствии объединяются самые разные неврологические симптомы, как при патологии I типа.

    Тирозинемия III типа

    Заболевание проявляется в детском возрасте неврологическими признаками: нарушениями мышечного тонуса, нарушениями координации движений, судорогами. Затем у пациентов развивается умственная отсталость различной степени тяжести. В медицинской литературе также описаны случаи бессимптомного течения этой формы заболевания.

    Осложнения

    Тирозинемия вызывает печеночную недостаточность, геморрагический синдром, почечную тубулопатию, которые являются основными причинами смерти пациента в первые годы жизни, если он не получает адекватной терапии. Заболевание часто осложняется циррозом печени, гипертрофической кардиомиопатией, гипофосфатемическим рахитом. До 40% случаев патологии завершаются развитием гепатоцеллюлярной карциномы.

    Опасным последствием заболевания являются тирозинемические кризы, которые проявляются лихорадкой, интоксикацией и кардиомиопатией. После проявления тирозинемии наблюдается задержка роста и костного возраста, нарушение сроков замены зубов и задержка психомоторного развития. Чем раньше появляются первые симптомы, тем сложнее прогноз, так как у этих пациентов наблюдаются тяжелые когнитивные нарушения.

    Диагностика

    Первичный осмотр проводится педиатром, детским гастроэнтерологом, гематологом или другим специалистом в зависимости от основных клинических проявлений у конкретного пациента. При физикальном обследовании специфических признаков тирозинемии нет, поэтому назначается полная лабораторная и инструментальная диагностика:

    • ОБП УЗИ. На УЗИ выявляются диффузные изменения структуры печени, проявления портальной гипертензии, спленомегалии. Реже выявляется гиперплазия поджелудочной железы и увеличение почек в размерах. Для более детального обследования УЗИ дополняют КТ или МРТ органов брюшной полости.
    • Гепатосцинтиграфия. Радиоизотопное исследование необходимо для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей печени, подтверждения портальной гипертензии. Для оценки функциональной активности почек проводится сцинтиграфия почек.
    • Рентгеновский снимок скелета: исследование рекомендуется для выявления признаков рахита, а также в период подготовки к хирургической или ортопедической коррекции особо тяжелых деформаций костей. Для определения минеральной плотности костной ткани используется неинвазивный метод денситометрии.
    • Специальная биохимическая диагностика. Отмечается повышение уровня тирозина выше 500 мкмоль / л, его промежуточных метаболитов (4-гидроксифенилпировиноградная, 4-гидроксифенилмолочная, 4-гидроксифенилуксусная кислоты). Тирозинемия 1 типа характеризуется высокой концентрацией сукцинилацетона.
    • Коагулограмма. Анализ показывает дефицит всех факторов свертывания крови в печени, коагулопатию с пролонгированием протромбина и активированное частичное тромбопластиновое время. Нарушения свертывания крови более характерны для острой формы тирозинемии 1 типа.
    • Генетические тесты. Это наиболее надежный метод диагностики, с помощью которого можно подтвердить наличие тирозинемии и уточнить ее тип после выявления патогномоничной мутации. Исследования проводятся путем секвенирования генома.

    Женщинам, имеющим детей с тирозинемией, рекомендуется пройти пренатальный скрининг на 8-11 неделе последующих беременностей путем прямой или косвенной ДНК-диагностики биопсии ворсин хориона. Отягощенный семейный анамнез является показанием для выборочного неонатального скрининга, который включает измерение уровня сукцинилацетона в моче ребенка после рождения в возрасте 7 и 28 дней.

    Лечение тирозинемии

    Консервативная терапия

    Существует только одно специфическое лекарство от нарушений обмена тирозина: орфан (нитисинон), который блокирует один из ферментов аминокислотного цикла, предотвращает образование токсичных метаболитов. Лечение проводится непрерывно, доза подбирается индивидуально с учетом концентрации тирозина в организме, показателей коагулограммы, биохимических показателей крови.

    Медикаментозная терапия должна быть связана с диетотерапией. Для больных тирозинемией подбирается специальная диета с низким содержанием аминокислот тирозина, фенилаланина и небольшим количеством белка (до 0,8-1 г / кг массы тела в сутки). Для компенсации белкового дефицита назначают лечебные смеси аминокислот или гидролизатов белков, не содержащие тирозин. Симптоматическое лечение включает следующие препараты:

    • Смеси витаминов и минералов. Их используют для предотвращения гиповитаминоза, предотвращения рахита и увеличения выработки энергии. Они благотворно влияют на рост, физическое развитие.
    • Гепатопротекторы. Препараты снижают токсическое действие метаболитов тирозина на печень, защищают гепатоциты и поддерживают их функциональную способность.
    • Факторы свертывания. При тяжелых коагулопатиях, сопровождающихся постоянным кровотечением, применяется заместительная терапия белковыми концентратами.

    Хирургическое лечение

    При отсутствии ответа на консервативную терапию, слишком быстром прогрессировании заболевания, резком повышении содержания сукцинилацетона рассматривается вариант трансплантации печени. При острой печеночной недостаточности в сочетании с гипераммонемией для спасения жизни пациента часто требуется экстренная трансплантация органа. Еще одним показанием к трансплантации является наличие лимфатических узлов более 1 см в диаметре в паренхиме печени.

    Прогноз и профилактика

    Улучшения в диетотерапии и других методах лечения позволили успешно контролировать тирозинемию. Однако при поздней диагностике, отсутствии специфической терапии около 90% пациентов умирают до 10 лет. Первичная профилактика включает пренатальный скрининг беременных. Вторичные профилактические меры включают раннюю диагностику и комплексное лечение пациентов для предотвращения опасных для жизни осложнений.

    Поделиться:
    ×
    Рекомендуем посмотреть